IEEE Sensors Journal|用于早期癌症检测的硅基光电子生物传感器
技术的进步促进了电子、医学和生物学等各个领域的融合，促成生物传感器的医疗点精确医疗诊断设备的出现。生物传感器可检测生物信号并将其转换为电信号或光信号，从而可用于食品安全、医药研究、医疗保健和癌症研究等多种应用领域。利用光的特性进行检测的光学生物传感器不断进步，为实时监测、更快响应、更高精度和更高灵敏度带来了新的可能性。本文为大家介绍利用硅基光电子（SiPh）技术开发出的用于检测癌症等威胁生命疾病的光电芯片。恶性细胞与正常血细胞的光学特性不同，因此是使用光学生物传感器进行检测的绝佳应用。本文探讨了利用光学特性进行早期癌细胞检测的新型硅基光电子技术。此外，文章还探讨了生物传感器的易用性、经济性和灵敏度等特性。报告对几种 SiPh 设计（包括环、波导、光子晶体 （PhC）、集成芯片和传感器阵列）进行了比较分析 [1]。生物传感器通常由细胞、核酸、抗体或酶等生物受体组成，这些受体与称为传感器的电界面发生反应，从而提供电信号、光信号或质量或压力变化信号。然后，电子设备对这些信号进行放大、处理并显示结果，以检测所研究的杂质或病原体（图 1）。
图 1. 生物传感器的类型： 电极型（安培、电位、阻抗、伏安）、质量型（压电、悬臂）和分子型（抗体、噬菌体、DNA、酶）。硅和二氧化硅之间的高折射率（RI）差使得许多光子器件的设计成为现实，在集成电路中，二氧化硅被用作引导和限制光的上覆层。光学生物传感器的工作原理包括全内反射（TIR）和共振。当光线在密度差（RI 差）超过临界角的介质中传播时，光线会通过密度较高的表面完全反射，从而形成一个 TIR 环境，光线在此被截留，为不同介质提供一个共振波长峰。硅基光电子生物传感器利用纳米级硅波导中的近红外光来识别倏逝场内和周围的分子相互作用。目标分子与波导表面受体的结合会改变外部 RI，扰乱倏逝场并改变引导光的行为。通过监测输出光的变化，可以实时检测到所需的分析物（图 2）。
图 2. 基于硅基光电子技术的生物传感器总示意图决定光学生物传感器性能的两个主要参数是灵敏度（S）和品质因数（Q）。灵敏度是传感器输出变化与所测数量变化的比率，而 Q 则是获得的谐振波长与半最大全宽（FWHM）波长变化的比率。硅基光电子技术中的各种生物传感器配置，包括波导环形谐振器、布拉格光栅、马赫-泽恩德干涉仪 （MZI） 和光子晶体 （PhC），以及与带状波导、微悬臂和多孔结构等其他光学技术的集成（图 3）。
图 3. 光学和机械传感器：（a）布拉格光栅，（b）硅微孔调制器，（c）马赫-泽恩德传感器，（d）微悬臂传感器。环形谐振器广泛用于测量色散、介电常数和 Q 因子，以其高灵敏度而着称，可作为传感器，根据不同波长的光穿过各种材料时的反射率、透射率和吸收率提供结果。分环谐振器（SRR）对不同样品介电常数的变化高度敏感，从而产生共振频率的变化。模拟显示，不同的癌细胞在略微不同的频率下表现出最小传输系数，从而实现了癌细胞的分化（图 4）。
图 4. 使用分环谐振器 （SRR） 对正常细胞和癌细胞进行比较：（a）单个 SRR 显示 0.02 千兆赫的频率差异，（b）SRR 阵列显示 20 千兆赫的频率差异。
图 5. 分环谐振器 （SRR） 的结构：（a）单个 SRR 单元，夹在中间形成阵列，（b）介质基板上的 SRR 阵列，（c）制作的 SRR 示例。级联微环传感器： 研究人员还利用维尼尔效应将级联微环传感器用于癌细胞检测。双环谐振器设置（其中第二个环暴露于分析物）可产生谐振波长偏移，从而区分胃癌细胞和正常细胞（图 6）。
图 6. 双环级联微环谐振器装置示例，其中第二环暴露于癌细胞或正常细胞分析物。芯片集成硅基光电子技术传感器阵列： 利用芯片集成硅基光电子技术传感器阵列开发多重癌症生物标志物检测平台，可在一小时内同时检测血清中的八种癌症生物标志物（图 7，表 II）。主动共振调谐与微环谐振器 （MRR） 的纳米级尺寸相结合，实现了传感阵列的高度可扩展性。
图 7. 带有八个微孔谐振器的硅芯片，每个微孔谐振器都具有针对不同癌症生物标志物的特定抗体功能。表 I. 不同癌细胞与正常细胞的介电常数和介电强度
带微悬臂的光电子环谐振器： 利用受 RI 差异影响的光弹性原理，将 PhC 纳米空腔与两个硅基微悬臂合并进行检查也是一种很有前景的方法（图 8）。
图 8. 带微悬臂的环形谐振器贴片集成了光源和监视器，其自由端和夹紧端均可用作悬臂光波导由具有高 RI/高介电常数的材料组成，周围是具有较低 RI 的材料，如要传感的基底或介质。通过 TIR 现象，耦合光可以在高 RI 波导中传播，随着与表面距离的增加，产生振幅呈指数递减的电磁波。氮化硅光电子 MZI 生物传感器： 研究人员利用梯度肋和梯度肋槽波导对氮化硅 MZI 传感器结构进行了研究，以检测癌细胞（图 9、图 10）。MZI 传感臂与分析物的相互作用长度较长，因此对癌细胞的反应良好，而波导的集成则提高了灵敏度。
图 9. 新型肋槽波导，槽宽 970 纳米，厚度 400 纳米
图 10. MZI 和 GC 氮化硅生物传感器装置基于氮化硅光电子 MZI 的阵列生物传感器： 该平台采用氮化硅（Si3N4）波导组成不对称 MZI 传感器阵列，可同时分析癌症干细胞过度表达的两种循环生物标记物（POSTN 和 TGFBI）（图 11、图 12）。
图 11. 微流控系统：（a）带有双注射器的血盒，用于驱动病人样本和缓冲液通过血液过滤器和传感器区域，由阀门驱动控制。包括光传感器检测室和废液室。（b） 最终注塑成型的盒体。
图 12. （a） 光电子生物传感器的三维模型，其中插入了血盒。（b） 最终仪器光子晶体（PhCs）有一个周期性的介电框架，介电板上有气孔阵列或相反的结构。光通过 PhC 的路径由麦克斯韦方程的解法解释。通过在晶体几何结构中引入特定缺陷，可以在光子带隙（PBG）频率范围内对光进行定位。基于纳米腔的光子晶体波导： 有人提出了一种纳米腔耦合光子晶体波导（PCW）生物传感器，用于无标记检测癌细胞。通过缺失一个中心孔来引入点缺陷，在波导内形成一个耦合纳米腔，从而导致共振波长的偏移，从而可以区分正常细胞和癌细胞（图 13）。
图 13. 带有缺陷的纳米空腔 PhC 波导总体示意图针对硅基光电子技术生物传感器已经采用并研究了多种制造工艺，包括光束平版印刷、光学平版印刷、纳米压印和紫外光平版印刷。这些技术可提供工业规模制造所需的精度、可靠性、分辨率和速度。电子束光刻技术可以达到比光刻技术更高的分辨率，但受限于只能在小面积上写入。纳米压印光刻技术可通过机械压印实现纳米结构的高通量图案化。另一方面，紫外光刻技术涉及光刻胶的沉积、紫外光的照射和蚀刻，从而对光子结构进行图案化（图 14）。
图 14. 光刻技术各阶段示意图。这里使用的是光刻胶（特殊聚合物），在光照下可溶于显影物质。将电子电路和光电子电路单片集成在一个芯片上，即电子-光子片上系统（EPSoC）平台，可在一个硅基板上实现光源、探测器和信号处理等功能（图 15）。
图 15. 电子光子封装。这种单片平台由一个外露的 BOX 层组成，可（a） 用多通道光纤块同时询问密集的二维 MRR 传感器阵列，以及（b） 同时分析多个分子的多通道微流体共同封装。虽然基于 硅基光电子技术的生物传感器用于癌细胞检测的模拟结果很有希望，但该领域在实际应用之前仍面临一些挑战。这些挑战包括集成合适的光源、与现有设备的成本竞争力、温度敏感性、需要额外的调制、与其他生物传感器相比检测限较低，以及将传感阵列集成到芯片上的难度。研究人员正在努力解决这些难题，例如引入片外光源与用于传感器阵列集成的流体屏障，以及利用生物标志物相对于癌细胞的折射率差异。SiPh 技术与其他领域的进一步整合，如 HIV 检测和纳米材料（如氮化硅）的使用，可为各种医疗诊断应用提供更高的准确性和灵敏度。利用恶性细胞的光学特性和硅基集成电路的优势，基于硅基光电子技术的生物传感器已成为有前途的早期检测癌细胞的技术。本文深入探讨了各种硅基光电子生物传感器配置，包括环形谐振器、波导和光子晶体，以及工作原理、制造技术和当前面临的挑战。硅基光电子技术生物传感器能够以高灵敏度、经济实惠和易于使用的方式检测癌细胞，在彻底改变早期癌症诊断和改善患者预后方面具有巨大潜力。随着该领域的不断发展，克服现有挑战并进一步将硅基光电子技术与其他新兴领域相结合，对于充分发挥这种变革性医疗诊断方法的潜力相当重要。[1] S. C. Sajan, A. Singh, P. K. Sharma, and S. Kumar, "Silicon Photonics Biosensors for Cancer Cells Detection—A Review," IEEE Sensors Journal, vol. 23, no. 4, pp. 3366-3375, Feb. 15, 2023.
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